本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
% X4 ~7 R! v/ c6 T8 z. z% E) s- a7 I, R4 x# k* |; Q! q6 h6 I9 b$ |
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明! t& a9 o# r$ W: B- m1 s" k2 T) A
1简介7 f9 t* y; k. d! A; s" e
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。! B& A/ x- j$ |: `, @8 D2 D
1.1分子结构式3 H" I7 ]* n$ J# L) O6 N7 e, Q
. P5 v" z6 j1 }6 d6 |) G/ T# [1 t! x
1.2分子量488.0/ t2 {+ F a$ Y0 m7 e' U
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
- {" c& W! o. y: b# }0 O6 t1.4临床药形态 游离碱
6 }7 z3 s& t- A1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）) e& B& c* g6 Q
2剂量和给药方法+ t5 y* T; B2 T2 Z& f
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
- p ?8 w M6 D, F0 \2 J) p3 药代动力学
1 o# [$ _' F9 Z9 j, n0 s8 P p) ~  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
! N K- r7 E% U; x; D4 x, Q3 A E y
2 \) y9 ^. \1 e( U! ?' ~7 y/ q6 A8 f; p |
4 非小细胞肺癌相关临床试验
' [' n3 |. l7 D+ i（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）2 I; B# u2 o: [) Z! n
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=27 A a' z7 K+ v
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
|$ g" M& b- y& Hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3$ F6 _2 m5 J- Q: W: h; L5 E1 \
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
3 p& B* V& b6 e5 T) A- qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
3 o2 ]+ Z6 G: F6 d* i（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
5 ]9 `" P% P3 @/ |" x0 G! Xhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
& o6 \* N0 }, L1 E: t' ~7 m, k3 u1 @（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
N+ m. |) r+ p' p7 O" l9 U（1期临床，已结束）
7 s/ G' h2 c& a7 Khttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=166 ]/ i7 b; n! d% Q9 z
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）8 b3 c& k3 x- F& d/ o
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
* p5 H! J- w* L" p9 r5 ?, M! i0 B（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
- ^ b9 g$ m- m+ ^8 dhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
( p. ~0 p! x! q& O5 副作用和处理6 I& Q0 g/ n# ~' f c. z4 U1 g
5.1 副作用
# r( t3 f5 R* B   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。. a+ M8 h! G+ }
8 S7 Q0 A! j# e
0 T% o* x! Y* l9 \, f, }
5.2副作用处理
4 V, A9 c. a4 }1 F" z1 O（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
/ J- O% w& }: i. s注：易蒙停的使用5 s6 V( h S7 F- p8 Z
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
- F& ~" J; Z) _! ^7 j若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。% D i- W) A, R' Q* ?: d6 ^. ~1 z: m
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。3 g& _0 G) z- I) l3 Q4 r
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。' `% l, }: D$ O" }
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
. t E5 x: y1 |/ y8 ]4 W/ S. B6 Y# R（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
% b; Q y- [- `轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。% s- \0 y* F W% H$ x! C- C
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
. ^0 C& d5 d4 |4 J（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
1 E: t- P+ ]& _' L保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。 R- }1 ^ B+ ~# L) T
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。7 C7 z8 S/ R/ n6 ? N
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
3 F+ b; \* \+ F* a Y9 c8 b（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。$ {/ |1 K) b0 t/ _9 x
（7）便秘：火龙果、杜密克等。 j- y# y" x5 H' M4 r9 D
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
) n2 ]5 t5 w! {; B8 W k（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
1 j# f6 m0 v9 _1 {. w（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
4 {" D: e0 {6 z（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
( L% s% ?) v) p1 U（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。* U. G4 P, ~; z5 h, d
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
$ o X. W( ? K) v3 R' e, M（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
, z0 ]' T! ]* X1 k" n! V（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。! V% H# z9 \# ^$ i7 k, I* R
6药物相互作用! G% T/ Q6 W1 q& {: d8 t# U. W; n
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。% ~5 X+ I7 P1 |. H1 ]8 e( S
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：* f0 X0 {; P, L# v
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
! ]$ ~- Y# B" p, K% ~( o' [& `强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
" r m2 X/ y) l5 R; C利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。% J/ q: R- [( J% b7 ^
7 临床有效率# E' n) ?, P% A% ?" @ O* K
         |
显身卡
