本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 ' _9 k/ F: v' C
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明- m/ |& g- j- I2 K
1简介
5 A: M" z$ i# f6 R8 j$ ?" W达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。8 o% v, C7 c2 D4 M
1.1分子结构式. T* u. _4 A4 x2 S, H7 [1 |
, E% X$ C3 S* w1.2分子量488.09 F2 `) s7 D* n( o& m4 W
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O* w! n p0 P9 K2 w9 W
1.4临床药形态 游离碱$ j7 n7 L2 |0 B" Y9 M) n
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)- x4 Z, E. f+ ]& ]" W* S% ?3 x# u" n
2剂量和给药方法
$ }5 \/ {- i T8 s9 L( @   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。$ D, Z* E! R3 c+ e3 X" b
3 药代动力学
+ H7 v0 U( z; f# {1 k  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。3 i2 r m- a3 J: \* F
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4 非小细胞肺癌相关临床试验; I% @+ r* Z+ R7 K4 h
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)% M0 \# f$ I" J2 v# D. }: ~: s7 n
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
# z9 c! h! a! \3 ^5 n2 c6 n B(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
4 Y: X* [7 t& e1 Bhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3- E( j( D/ Q' e% s$ d
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中): K0 X& E9 P( t% F" K
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=68 S+ r1 _( t3 V/ J1 y
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
: I# h$ i y2 P* H5 xhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
/ J) F. z& u+ ~ k: _(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors5 o0 z% R* _7 k: y1 n5 _6 Z' W: O7 l
(1期临床,已结束)- l4 m' g2 e4 @9 e* O* j. z
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16: u; q/ O+ J- ^8 X$ X. S R; a/ a
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)) u1 ~# H9 P+ r# Y
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 1 v8 n, T1 F! j
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)! h& h2 W$ V" C0 f" B
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31; \5 @$ O9 p6 x$ {/ D
5 副作用和处理/ v% r% |9 Y/ F b4 @$ w
5.1 副作用
: `6 I& F+ y! A7 U( ^   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理; R5 I& J: K: o& @. m
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。0 g% P8 d) f. a* b
注:易蒙停的使用; P% B' T1 S8 J) Z& \
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
0 F! m s8 h0 A' b& q. a* |1 {若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。! r8 |8 w. [' h, O/ B
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。# r, w( W' e+ L3 l
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。 F2 x, p& q( z5 I; }7 j9 o2 v
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。7 [' ?- `5 L/ ~2 w4 |
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
; Y n4 ~) i6 O6 Q5 ~! D轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
( t$ ^: E+ i5 \: c(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
" N& W7 |/ @* O5 r: j(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。0 D" r2 K. ]9 W& G6 P: i
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。9 F" g+ I; t, X4 G" C
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。, ` i5 Y8 o3 U# n$ _0 P- w
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。7 X* K" ^/ J7 f! c9 w
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
8 C W( ^$ J! I8 U! n" j4 D/ A$ V(7)便秘:火龙果、杜密克等。
, O0 ~( d i: p: k0 Q. k7 M+ N(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。+ [& n* t: N4 b, m0 }1 {1 z5 k
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。4 H1 X8 T' Z9 g z) G; c' z% a
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
+ u6 ~5 z( }+ g2 c5 s(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
) C8 Y5 Z0 f& L(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
8 o4 g, |4 W9 u. p(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。* d' w, w/ ~+ J9 k$ S4 e8 F
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。8 B" ]( H; ]8 z7 v1 O5 x
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
, r8 o A( x* I% R* }6药物相互作用0 w8 o, v" o+ y2 Q# U6 |6 x; O: _
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
/ W" I9 u! }* K1 u* m强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
3 }1 ~1 k# S. b阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。8 T4 d9 h8 u( R: s. d) X- Q/ E% J
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
9 @- e2 |/ s* D/ x2 A$ _利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
& f- M5 _) R$ k1 m% b! C7 临床有效率
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